Etiologie van Autisme Spectrum Stoornissen

Inleiding

De stoornissen binnen het autismespectrum behoren tot de neuropsychiatrische stoornissen met een heterogene etiologie en een heterogeen klinisch beeld. Er is een grote variatie in ontwikkelingdimensies, in comorbiditeit met aandachts- en angstproblemen en op cognitief gebied (Greaves-Lord e.a., 2012a). De diagnose wordt doorgaans gesteld op de kinderleeftijd, het komt echter regelmatig voor dat autisme pas op latere leeftijd herkend wordt. Dit is met name het geval wanneer er sprake is van een normale of bovengemiddelde intelligentie.

     Een belangrijk onderdeel van de diagnostiek naar autisme vormt de classificatie. In Nederland wordt dit gedaan met de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), waarvan in mei 2014 de vijfde versie verschenen is (APA, 2014). Aangezien er veel discussie was over de verschillende subgroepen (autistische stoornis, stoornis van Asperger en PDD-NOS) binnen het autismespectrum en aangezien de behandeling sterk overeenkomt, is er in de DSM-5 gekozen voor een meer dimensionele insteek waarbij de subgroepen als één categorie benoemd zijn: de Autismespectrum-stoornis (Lord e.a., 2011). De diagnose ASS in de DSM-5 wordt gesteld bij tekortkomingen in twee domeinen: sociale communicatie en interactie, en beperkt en repetitief gedrag. Classificatie is echter slechts één aspect van het diagnostische proces. Een diagnose beschrijft een etiologische hypothese, met daarbij de predisponerende, luxerende en onderhoudende factoren van de stoornis.

     Sinds komst van het eerste epidemiologische onderzoek in de jaren zestig is er een forse stijging te zien in de prevalentie van ASS. In 1966 waren er bij elke 10.000 mensen 2,5 gediagnosticeerd met ASS. Een review uit 2012 toont een prevalentie van 0,8% (Elsabbagh & Divan, 2012). Deze toename hangt samen met verbetering van onderzoek en diagnostiek (Richtlijn Autisme Spectrum Stoornissen bij kinderen en jeugdigen; Trimbos-instituut, 2011). De diagnose wordt nu met name veel vaker gesteld bij normaal begaafde personen. Of er ook sprake is van een echte groei is onduidelijk.

     ASS komt beduidend meer voor bij jongens dan bij meisjes. Het verschil is het grootst aan de normaal begaafde kant van het spectrum. De man-vrouwratio is bij normaal begaafde personen ongeveer 10 op 1, bij personen met een verstandelijke beperking is zij 2 tot 4 op 1 (Trimbos-instituut, 2011).

 

Onderzoek naar etiologie

Genetica

Er is de afgelopen tien jaar veel onderzoek gedaan naar de neurobiologie van ASS. Met name op het gebied van de genetica is veel vooruitgang geboekt (De With & Staal, 2013). Zo zijn er bepaalde hersenziektes en genetische syndromen die frequenter voorkomen bij autisme, zoals epilepsie en fragiel-X-syndroom. Daarnaast is bekend dat er sprake is van een grote genetische lading (50 tot 90%) bij ASS, maar ook dat pre- en perinatale factoren een rol kunnen spelen (Rutter, 2000). Recent Zweeds onderzoek onder 1,6 miljoen families met minstens twee kinderen met autisme liet een erfelijkheid van 52% zien (Gaugler & Klei, 2014).

     Hierbij speelt dat in de verschillende onderzoeksmodellen van erfelijkheid bij autisme een dichotomie wordt aangebracht tussen genetische bijdrage en omgevingsbijdrage en dat niet goed rekening wordt gehouden met de levendige interactie tussen genetica en omgeving. Deze interactie tussen genetische risicofactoren en omgevingsrisicofactoren is zeer complex en niet strikt los van elkaar te zien. In een gezin komt ASS regelmatig voor bij meerdere kinderen (in sterkere of mildere mate) en ook bij een van beide ouders (Cohen & Volkmar, 1997). Verschillende studies tonen dat de herhalingskans van een tweede kind met autisme 2 tot 15% is. Ook worden er bij familieleden vaker subklinische trekken van autisme gezien.

 

Genetische factoren

Genetica of erfelijkheidsleer is de wetenschap die erfelijkheid probeert te beschrijven en te verklaren. Overerving van eigenschappen gebeurt in de eerste plaats door middel van genen. Ons erfelijk materiaal ligt opgeslagen in de 2 x 23 chromosomen, die zich in onze celkernen bevinden (Ten Hoopen & De Nijs, 2010). Chromosomen zijn opgerolde dubbele strengen moleculen DNA (desoxyribonucleïnezuur), die onder andere zijn opgebouwd uit vier soorten basen (adenine, guanine, cytosine en thymine, zie figuur 1). De basenparen zijn bij één individu in alle lichaamscellen in een dezelfde volgorde gerangschikt. Deze volgorde vormt de code voor erfelijke eigenschappen en heet sequentie (Watson & Crick, 1953).

     Genen zijn delen DNA die coderen voor de productie van specifieke eiwitten. Eiwitten zijn essentieel voor zeer veel processen in ons lichaam, zoals de structuur van de cel, transport van belangrijke stoffen (zoals zuurstof) en het doorgeven van signalen (via hormonen en neurotransmitters). Het aflezen van de genetische code (transcriptie), en daarmee de productie van bepaalde eiwitten (translatie) wordt op verschillende manieren gereguleerd.

     De basenparen zijn niet bij iedereen helemaal gelijk, bijvoorbeeld door zeer frequente of zeer zeldzaam voorkomende variaties in het DNA. Soms veroorzaken veranderingen in de basenpaarvolgorde in de genen (genmutaties) een volledig ziektebeeld, zoals de Stoornis van Rett, die tot de autismespectrumstoornissen wordt gerekend. Sommige varianten in de basenparen komen echter zo vaak voor dat ze als normale variaties bij de mens worden gezien (een polymorfisme). Aangezien de meeste genen in de hersenen tot expressie komen, is het voorstelbaar dat veel polymorfismen emotioneel en cognitief gedrag beïnvloeden.

 

 

Figuur 1. Dubbele helix: DNA met basenparen

 

Geschiedenis van autismeonderzoek

In de jaren van vijftig beschreven beroemde onderzoekers op het gebied van ASS zoals Kanner en Asperger al dat autisme voort zou kunnen komen uit een aangeboren afwijking, mogelijk genetisch. Kanner heeft helaas in later werk ASS toegeschreven aan een afstandelijke en koude opvoeding. Deze gedachte heeft een vlucht genomen in het begrip ‘koelkastmoeders’, en een afstandelijke opvoeding is lang gezien als basis voor ASS. Er zijn helaas nog steeds (westerse) landen waar deze visie wordt aangehouden, ondanks de vele studies die aantonen dat autisme een genetische aandoening is.

     In de jaren tachtig werden onder aanvoering van Folstein en Rutter de eerste tweelingstudies verricht. Er werd gevonden dat voor ‘typisch autisme’ een hogere concordantie bij monozygote tweelingen bestond dan bij dizygote tweelingen (36% versus 0%). Bovendien bleek dat de concordantie van stoornissen op het gebied van taalontwikkeling, zoals dyslexie bij monozygote tweelingen, nog veel hoger lag (82% versus 10%). Zij stelden dan ook dat er mogelijk een breder fenotype is dan kern- of typisch autisme; een spectrum van aandoeningen waarin afwijkingen in taalontwikkeling en communicatie centraal staan.

     Op basis van meerdere tweelingstudies is de geschatte genetische bijdrage aan autisme aanvankelijk geschat op ongeveer 90%, waarbij omgevings-factoren (zoals infecties tijdens de zwangerschap) 10% zouden verklaren (Rutter, 2000). In recente grote studies zijn deze hoge getallen bijgesteld, waarbij de discussie is ontstaan of de modellen om de bijdrage van genetische en omgevingsfactoren in te schatten wel toepasbaar zijn (Sandin e.a., 2014).

     Het is in deze discussie van belang een aantal zaken op te merken. Allereerst is het onderscheid tussen de begrippen ‘genetisch’ en ‘erfelijk’ van belang (De With & Staal, 2013). Een genetische risicofactor voor een stoornis wil zeggen dat een bepaalde variatie op het menselijke genoom (alle coderende en niet coderende DNA die op chromosomen gelegen is) geassocieerd is met de desbetreffende ziekte. Een genetische risicofactor kan echter spontaan nieuw ontstaan in de eerste celdelingen van een ontstaand organisme en is dan niet doorgegeven door eerdere generaties. Men spreekt dan van ‘de novo mutaties’. Andere genetische risicofactoren kunnen juist wel worden doorgegeven aan een volgende generatie en in dat geval spreekt men van erfelijk (Hellemans & Staal, in druk). 

     Verder is het van belang te beseffen dat omgevingsfactoren en genetische factoren elkaar kunnen beïnvloeden. Dit wil zeggen dat de mate waarin een gen wordt afgelezen om een eiwit te vormen, afhangt van de mate waarin een omgevingsfactor aanwezig is. Zo zal pigmentvorming in de huid versterkt optreden onder invloed van zonlicht. De genen die dan betrokken zijn bij pigmentvorming worden dan versterkt afgelezen. Dit aan- en uitzetten van genen onder invloed van omgevingsfactoren maakt dat de bijdrage van omgevingsfactoren ten opzichte van genetische factoren lastig te schatten is. Het relativeert ook sterk de discussie rond ‘nature’ en ‘nurture’.

     Genetische risicofactoren bij ASS zijn divers. Een belangrijk deel wordt gevormd door zeer kleine chromosomale veranderingen (zogenaamde copy number variants of CNV’s). Het gaat hier om hier kleine deleties (weglatingen) en duplicaties (verdubbelingen) van chromosomaal materiaal. Soms zijn deze CNV’s zo klein dat ze slechts een enkel gen bevatten. Een veel meer beperkte rol is weggelegd voor normale veranderingen van de DNA-sequentie van genen, ook wel polymorfismen genoemd (common variants). Hierbij is bijvoorbeeld een basenpaar van het DNA veranderd.

     Veel van de dubbele of ontbrekende genen in CNV’s zijn betrokken bij de ontwikkeling van de hersenen en dan met name de uitgroei van neuronen en de aanmaak van synapsen. Hiermee zal duidelijk zijn dat de gedachte dat een handvol genen verantwoordelijk is voor het ontstaan van ASS, inmiddels achterhaald is (De With & Staal, 2013).

 

Structurele en functionele afwijkingen aan de hersenen

Naast het genetisch onderzoek is er ook veel onderzoek gedaan naar het functioneren van hersengebieden bij ASS. Hieruit blijkt dat bepaalde hersengebieden anders functioneren of dat de communicatie tussen hersengebieden anders verloopt (McPartland e.a., 2011).

     Hoewel sommige hersengebieden op groepsniveau afwijkingen laten zien, is het momenteel niet mogelijk om met een hersenscan een individuele diagnose te stellen. Wel is er dankzij MRI-scanonderzoek meer bekend over de pathogenese van ASS (Nickl-Jockschat e.a., 2012). Een belangrijke observatie is dat de hersenen bij ASS vergroot zijn, met name in de eerste levensjaren. Daarnaast is gevonden dat striatale structuren zoals de nucleus caudatus vergroot zijn bij ASS, onafhankelijk van de reeds bestaande hersenvergroting. De verschillende hersenstructuren betrokken bij autisme zijn afgebeeld in figuren 2 en 3 op de volgende pagina’s.

     De vergroting van de hersenen lijkt met name bepaald te worden door een toename in de hoeveelheid grijze stof. De witte stof, verantwoordelijk voor de verbinding van diverse gebieden in de hersenen is waarschijnlijk minder goed ontwikkeld. Vooral als het gaat om de verbindingen tussen wat meer van elkaar afgelegen gebieden, zijn er afwijkingen gevonden in de witte stofbanen. Het idee dat momenteel leeft is dat door de gebrekkige connectiviteit tussen verschillende gebieden in de hersenen problemen ontstaan wanneer meerdere gebieden in de hersenen op een gecoördineerde manier moeten samenwerken. Met name sociale interactie is iets waarbij aanspraak wordt gedaan op vele gebieden of neurale netwerken. Meer geïsoleerde taken zoals een rekentaak lukken dan wel goed, omdat er minder connectiviteit voor nodig is.

 

Figuur 2. Hersenstructuren betrokken bij autisme 

Figuur 3. Basale ganglia bestaande uit nucleus caudatus, globbus pallidus en putamen

 

 

 

Diagnostiek

De diagnose van een autismespectrumstoornis wordt gesteld op basis van het klinische beeld (Hellemans & Staal, in druk). De ontwikkelingsanamnese speelt hierin de belangrijkste rol, samen met het psychiatrisch onderzoek. Op basis hiervan wordt vaak aanvullend onderzoek gedaan naar comorbiditeiten en specifieke persoonlijke factoren zoals kinderneurologisch onderzoek, bepaling van IQ of ontwikkelingsniveau, taalonderzoek en motorisch onderzoek. Er is ervaring nodig om over- en onderdiagnostiek te voorkomen.

     Een belangrijk onderdeel van het aanvullend onderzoek is het neuro-psychologisch onderzoek. Met een goed beeld van individuele sterke en zwakke kanten, onder andere binnen de executieve functies (zoals het kunnen overzien van situaties, het kunnen plannen en organiseren, maar ook het flexibel kunnen omgaan met veranderingen), kan achterhaald worden wanneer iemand problemen ervaart, hoe dit komt en wat hieraan te doen is. Het geeft een kind maar ook ouders inzicht in de mogelijkheden en beperkingen en biedt aanwijzingen voor praktische ondersteuning en het eventueel versterken van zwakke vaardigheden vanuit de sterk ontwikkelde vaardigheden.

     De snelle ontwikkelingen op het gebied van genetica maken dat DNA-diagnostiek steeds meer van belang wordt. Het percentage aan betekenisvolle genetische afwijkingen stijgt per jaar en momenteel kan in zo’n 25% van de gevallen een genetische afwijking gevonden worden die de ASS verklaart, mits de meest actuele kennis en techniek worden ingezet. Gegeven de snelheid waarmee ontwikkelingen plaatsvinden zal DNA-diagnostiek zijn intrede gaan doen in de kliniek, zij het in eerste instantie in specialistische centra.

 

Behandeling

Autisme of ASS is een heel breed begrip. Dit betekent dat er grote individuele variatie moet kunnen bestaan in de behandeling, naast een meer geprotocolleerde aanpak. Het is belangrijk om behandeling altijd te zien in de context van het gezin. Bij autisme bij kinderen en jeugdigen zul je vooral een omgeving moeten creëren waarin maximale ontwikkeling mogelijk is. Dit wordt gedaan door de omgeving (gezin en school) te helpen zich aan te passen aan de problematiek. Een belangrijk onderdeel in de behandeling van ASS is dan ook het geven van psycho-educatie aan patiënten, verzorgers en personen uit hun directe omgeving (school, werk).

     Een goede interpretatie van neuropsychologisch onderzoek is daarbij essentieel. Experts met kennis van ASS en neuropsychologie zullen betrokken moeten zijn in het proces van psycho-educatie en kunnen goede aanknopings-punten bieden voor de behandeling (zie onderaan beschreven in de casus). Het is noodzakelijk om vaardigheden en beperkingen te identificeren en deze duidelijk te maken aan ouders, patiënten en direct betrokkenen. Dit moet hand in hand gaan met uitleg over wat autisme is.

     Opluchting over de diagnose (omdat dat duidelijkheid geeft) wordt later vaak gevolgd door een rouwproces. Het is van groot belang dat ouders kunnen accepteren dat hun kind autisme heeft. Daardoor neemt de stress rond het opvoeden van kinderen met autisme duidelijk af. Lotgenotencontacten kunnen waardevol zijn. De Nederlandse Vereniging voor Autisme (www.autisme.nl) biedt naast informatie over autisme ook een netwerk voor sociale contacten voor ouders en patiënten.

     Het trainen van sociale vaardigheden is een ander belangrijk aspect van de behandeling. Ook hier is het weer van belang rekening te houden met de individuele bepaaldheid van ASS. Comorbide stoornissen zoals ADHD of stemmingsstoornissen moeten uiteraard ook behandeld worden, zo nodig met medicamenteuze interventies.

     Autisme is momenteel niet te genezen. Vroegtijdig herkennen en erkennen van de problematiek is van essentieel belang voor de wijze waarop de stoornis zich ontwikkelt. Een aangepaste opvoeding en passende scholing kunnen de ontwikkelingskansen van kinderen met ASS vergroten en de kans op gedragsproblemen doen afnemen (o.a. Van der Veen-Mulders e.a., 2001). Volwassenen met autisme met een normale intelligentie kunnen onder voorwaarden goed participeren in de maatschappij en deelnemen aan het arbeidsproces.

     Vroegtijdig signaleren en investeren in onderzoek van de etiologie en diagnostiek van psychische problemen waaronder autisme draagt bij aan een economisch gezonde samenleving: er is minder schooluitval, betere arbeidsparticipatie, minder agressie en minder behoefte aan zorg op latere leeftijd  (zie www.ggznederland.nl/uploads/assets/asset_898762.pdf)

 

Heleen

Heleen is een 17-jarige adolescent die bekend is met het syndroom van Asperger. Ze is aangemeld op aanraden van de schoolarts en in samenspraak met haar ouders, in verband met stagnatie op school. Na een doublure in de vierde klas van de HAVO, waarbij het aanvankelijk beter ging, is er momenteel sprake van veelvuldig schoolverzuim, en is de leerplichtambtenaar ingeschakeld.

     Bij Heleen is psychologisch onderzoek verricht om meer zicht te krijgen op haar cognitieve vermogens en haar sociaal-emotionele ontwikkeling, om middels een sterkte-zwakteanalyse van haar intelligentieprofiel en de neuropsychologische vaardigheden verklaringen te vinden voor de stagnatie op school en het veelvuldig verzuim. Er is gekeken naar haar intelligentieniveau en de opbouw van het intelligentieprofiel. Tevens is er neuropsychologisch onderzoek verricht, waarbij gekeken is naar de aandachtregulatie, de geheugenfuncties, het visueel integratief vermogen en de  executieve functies.

     Vanuit het onderzoek komt Heleen naar voren als een adolescent die fysiek en sociaal-emotioneel jonger imponeert dan haar kalenderleeftijd doet vermoeden. In het contact stelt zij zich vrij op, waarbij zij moeite heeft om haar gedrag gevoelsmatig adequaat af te stemmen op de ander. Haar taalgebruik is ouwelijk en op momenten doet het formeel aan. Soms pikt Heleen de impliciete boodschap niet op, waardoor ze dan te letterlijk ingaat op de onderzoeker. Heleen heeft moeite om haar emoties en belevingen toe te lichten, waardoor haar beleving minder goed te peilen is.

     Huidig intelligentieonderzoek wijst uit dat de verschillende cognitieve vaardigheden wisselend ontwikkeld zijn. Haar talige (verbale) vaardigheden worden geschat op gemiddeld niveau. Haar ruimtelijk inzicht en snelheid van informatieverwerking blijken ook van gemiddeld niveau. Het werkgeheugen blijkt goed ontwikkeld. Er komt naar voren dat Heleen, in overeenstemming met de indruk die ze achterlaat, goed in staat is om zich te verwoorden. Dit brengt het risico op overschatting en overvraging met zich mee.

     Aanvullend neuropsychologisch onderzoek wijst uit dat Heleen, naast haar goede werkgeheugen, beschikt over een adequate aandachtregulatie. Ook is ze adequaat in staat om oplossingen te bedenken bij cognitieve problemen. Wel komen er visuele overzichtsproblemen naar voren die voortkomen uit een zwak integratief vermogen. Daarnaast blijken haar korte- en langetermijngeheugen voor verbaal materiaal minder goed ontwikkeld. Dit impliceert dat Heleen, om informatie op te slaan, gebruik moet maken van alternatieve strategieën en het materiaal actief dient te bewerken. Dit wordt door Heleen bevestigd.

     De visuele overzichtsproblemen kunnen Heleen belemmeren bij het plannen en organiseren van haar gedrag. Ook in sociaal-emotioneel opzicht is het denkbaar dat ze hier hinder van ondervindt. Complexe sociale situaties zijn voor haar moeilijker te overzien en te interpreteren, hetgeen, ook gezien haar moeite met het aanvoelen van sociale informatie, spanning kan induceren en de afstemming op anderen bemoeilijkt.

     De overzichts- en geheugenproblemen in combinatie met de planning- en organisatieproblemen maken dat Heleen niet optimaal gebruik zal kunnen maken van haar gemiddelde leercapaciteiten. Tevens kunnen de wisselende vaardigheden onzekerheid en frustratie veroorzaken. In sociaal-emotioneel opzicht komt het beeld naar voren van een adolescent die over onvoldoende vaardigheden beschikt om dergelijke emoties te reguleren. Hoewel Heleen gericht is op de ander, stelt ze zich in het contact meer wantrouwend op dan anderen in het contact. Hierbij wekt ze de indruk dat ze de intenties van anderen niet altijd kan inschatten. Hoewel Heleen bij het reguleren van haar onlustgevoelens hulp en steun behoeft van anderen, is ze eerder geneigd om bij oplopende spanning situaties te vermijden, of om haar onlust te vertalen in lichamelijk klachten, hetgeen een verklaring vormt voor het veelvuldig schoolverzuim. Hiermee geeft ze indirect aan dat ze hulp behoeft.

     Met Heleen, haar ouders en school is bovenstaand beeld met haar sterke en zwakke vaardigheden besproken, met daaraan gekoppelde handelingsadviezen. Op basis van de handelingsadviezen zijn er aanpassingen gedaan op school, rekening houdend met haar zwakke vaardigheden. Ze heeft meer hulp gekregen om haar schoolwerk te kunnen overzien en plannen. Hierdoor gaf school minder stress en is het haar gelukt school weer op te pakken.

     Aan Heleen is verder uitgelegd dat ze, mede als gevolg van de overzichts-problemen en de moeite die ze heeft om grip te krijgen op haar emoties, snel overprikkeld raakt, en dat dat tot lichamelijke klachten leidt waarbij ze geneigd is moeilijke situaties te vermijden. De behandeling is vervolgens gericht op het sneller leren herkennen van overprikkeling, mede om dit te voorkomen en wat ze kan doen als ze toch overprikkeld raakt.

     Inmiddels gaat het goed met Heleen; door een goed beeld van haar sterke en zwakke kanten is duidelijk welke aanpassingen ze nodig heeft en kon op school en in de behandeling gefocust worden op haar specifieke behoeften. Ze heeft haar eindexamen gehaald en volgt momenteel een HBO-opleiding.

 

Samenvatting

Autisme Spectrum Stoornissen (ASS) komen bij 0,8% van de bevolking voor en kenmerken zich door problemen in sociale interactie, taal, communicatie en het vermogen flexibel te reageren. De afgelopen tien jaar is er veel vooruitgang geboekt op het gebied van de genetica van ASS. Op basis van meerdere tweelingstudies en familiestudies is de geschatte genetische bijdrage aan autisme ongeveer 50-90%, waarbij complicerend is dat omgevingsfactoren, die grotendeels onbekend zijn, interactie aangaan met genetische risicofactoren. Genetische factoren bij ASS lijken met name de connectiviteit tussen neuronen te verminderen. Waarschijnlijk zijn er vele zeldzame genetische afwijkingen betrokken bij ASS waardoor er een grote individuele variatie bestaat. Neuropsychologisch onderzoek kan helpen om een beter begrip te krijgen van de beperkingen en sterkten op individueel niveau, waardoor overvraging en ondervraging voorkomen kan worden. Tevens is een goed beeld van sterke en zwakke kanten van belang omdat dit een leidraad vormt voor de behandeling.

 

Jet B. Muskens, M.D. is kinder- en jeugdpsychiater bij Karakter Universitair Cluster, Nijmegen en verbonden aan de afdeling psychiatrie van het Radboud UMC, Nijmegen. j.muskens@karakter.com

Drs. Astrid Westenbroek is klinisch psycholoog bij Karakter Cluster Overijssel, Zwolle.

Wouter Staal, M.D., PhD, is kinder- en jeugdpsychiater bij Karakter Universitair Cluster, Nijmegen en verbonden aan de afdeling psychiatrie van het Radboud UMC, Nijmegen

Literatuur

American Psychiatric Association. (2014). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Washington, DC: APA.

Cohen, D.J., & Volkmar, F. (1997). Handbook of Autism and Pervasive Developmental Disorders. New York: Wiley.

De With J., & Staal, W.G. (2013). De genetica van Autisme. Wetenschappelijk Tijdschrift voor Autisme, 12 (1).

Elsabbagh, M., Divan, G., Koh, Y.J., e.a. (2012). Global prevalence of autism and other pervasive developmental disorders. Autism Res, 5 (3), 160-79. doi: 10.1002/aur.239. Epub. Review.

Gaugler, T., Klei, L., Sanders, S.J. e.a. (2014). Most genetic risk for autism resides with common variation. Nature Genetics. Doi: 10.1038/ng.3039.

Greaves-Lord, K., Eussen, M.L.J.M., Duvekot, J., e.a. (2012a). Dimensionele en categoriale diagnostiek binnen en buiten het autisme spectrum als solide basis voor zorg en onderzoek. Wetenschappelijk Tijdschrift Autisme, 11 (2), 68-71.

Hellemans, H., & Staal, W.G. (In druk). Autisme Spectrum Stoornissen. In F. Boer (red.), Leerboek Kinderpsychologie en psychiatrie. Utrecht: De Tijdstroom.

Hoopen, L. ten & Nijs, J. de. (2010). De genetische oorzaak van autisme. Wetenschappelijk Tijdschrift Autisme, www.wtaonline.nl.

Lord, C., Petkova, E., Hus, V., e.a. (2011). A multisite study of the clinical diagnosis of different autism spectrum disorders. Archives of General Psychiatry, 69, 306-313.

McPartland, J.C., Coffman, M., & Kevin, A.P. (2011). Recent advances in understanding the neural bases of autism spectrum disorder. Current Opinion in Pediatrics, 23, 628-632.

Nickl-Jockschat, T., Happel, U., Michel, T.M., e.a. (2012). Brain structure anomalies in autism spectrum disorder – a meta-analysis of VBM studies using anatomic likelihood estimation. Human Brain Mapping, 33 (6), 1470-1489.

Rutter, M. (2000). Genetic studies of autism: From the 1970s into the millennium. Journal of Abnormal Child Psychology, 28, 3-14.

Sandin, S., Lichtenstein, P., Kuja-Halkola, R., e.a. (2014). The familial risk of autism. JAMA, 311 (17), 1770-1777.

Trimbos-instituut (2011). 1e Concept richtlijn autisme spectrum stoornissen bij kinderen en jeugdigen. Utrecht: Trimbos-instituut.

Veen-Mulders, L. van der, Serra, M., Hoofdakker, B.J. van den, & Minderaa, R.B. (2001). Sociaal onhandig. De opvoeding van kinderen met PDDNOS en ADHD. Assen: Koninklijke van Gorcum.

Watson, J.D., & Crick, F.H. (1953). Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature, 171, 737-738.

www.ggznederland.nl/uploads/assets/asset_898762.pdf